Anti-fedmemedisiner satt på prøve: Hvordan vekttapmedisiner påvirker bein

En ny kritisk gjennomgang publisert i Diabetes, Obesity and Metabolism oppsummerer den nåværende bevismaterialet om effekten av ledende legemidler mot fedme på beinmetabolisme hos overvektige og fete personer. Forfatterne bemerker at i tillegg til tap av fettmasse, går muskel- og beinvev uunngåelig tapt under vekttap, noe som gjør studiet av effekten av legemidler mot fedme på skjeletthelsen spesielt relevant.

Bakgrunn og betydning av problemet

Farmakologisk behandling av fedme har gjort betydelige fremskritt de siste årene med utviklingen av svært effektive legemidler, men sammen med reduksjonen av fettmasse lider muskel- og beinvev uunngåelig. Bentap øker risikoen for osteopeni og brudd, noe som er spesielt relevant for overvektige personer som søker langsiktig vekttap. Målet med en ny oversikt er å kritisk evaluere tilgjengelige data om effekten av de viktigste antifedmemidlene på beinmetabolisme, inkludert benomsetningsmarkører (BTM), beinmineraltetthet (BMD) og bruddrisiko.

1. GLP-1R-agonister

Glukagonlignende peptid-1-reseptor (GLP-1R)-agonister, inkludert liroglutid og semaglutid, stimulerer osteoblaster og reduserer osteoklastaktivitet i prekliniske studier, noe som potensielt beskytter beinvev. I kliniske studier er imidlertid benomsetningsmarkører og BMD vanligvis nøytrale eller bare litt reduserte, og disse endringene når ikke klinisk signifikante nivåer. Metaanalyser og randomiserte kontrollerte studier har ikke funnet noen statistisk signifikant økning i bruddrisiko med terapeutiske doser av GLP-1R-agonister.

2. Doble og triple inkretinanaloger

Nye kombinasjoner av inkretinreseptoragonister har vist potensielle positive effekter på beinvev i prekliniske modeller.

• GLP-1R/GIPR-agonister (tizepatid) og GLP-1R/GCGR-agonister stimulerer osteoblastdannelse og hemmer benresorpsjon, noe som er bekreftet i studier i dyremodeller av fedme.
• Trippelagonister (GLP-1R/GIPR/GCGR) viser også en gunstig balanse mellom antikatabolske og anabole effekter på beinvev i prekliniske data, men kliniske data om effekten på BMD og bruddrisiko mangler for øyeblikket.

3. Amylin-analoger

Innledende prekliniske studier av amylinanaloger (f.eks. pramlintid) viser stimulering av osteogenese og undertrykkelse av benresorpsjon i cellekulturer og gnagermodeller. Kliniske studier av effekten av amylin-legemidler på benmasse er ennå ikke tilgjengelige, noe som krever videre studier.

4. Aktivinreseptor type II-antagonister (ActRII)

ActRII-blokkere (f.eks. bimagrumab) er en spesielt lovende gruppe – de fremmer ikke bare fettforbrenning, men bevarer eller til og med øker også muskel- og benmasse. I prekliniske studier på mus resulterte kombinasjonen av en ActRII-antagonist og semaglutid i betydelig vekttap og samtidig økning i muskelmasse uten tap av BMD. Disse funnene gjør ActRII-hemmere til et lovende supplement til inkretinlegemidler for å minimere skjelettbivirkninger.

5. Andre grupper av legemidler

• Opioidreseptorer og setmelanotid: Det finnes nesten ingen data om effektene på beinvev, noe som ikke tillater en vurdering av skjelettsikkerheten.
• Fentermin/topiramat-kombinasjon: Basert på mekanistiske vurderinger og begrensede data antydes en negativ effekt på BMD og en økning i osteoklastisk aktivitet, men ingen spesifikke kliniske studier er tilgjengelige.
• Orlistat: Svært begrensede kliniske data tyder på en nøytral effekt på benomsetningsmarkører og BMD, men langsiktige randomiserte studier har for liten statistisk styrke til å trekke definitive konklusjoner.

Kliniske funn og anbefalinger

1. Overvåking av beinhelse: For alle pasienter som starter behandling mot fedme, spesielt langtidsbehandling, bør BMD og benomsetningsmarkører (BTM) vurderes regelmessig.
2. Optimalisering av terapi: ved risiko for osteopeni og risikofaktorer for frakturer, anbefales det å vurdere kombinasjoner av ActRII-antagonister med inkretinlegemidler eller legge til spesifikk osteobeskyttende behandling (bisfosfonater, denosumab).
3. Videre forskning: Multisenter kliniske studier av minst 2–3 års varighet er nødvendig for å evaluere effekten av doble og triple inkretiner, amylinanaloger og ActRII-blokkere på vippepunktet og langsiktig BMD-dynamikk.

Nedenfor er de viktigste kommentarene og anbefalingene fra forfatterne av anmeldelsen:

• Prof. AD Anastassilakis (hovedforfatter):
  «Overvåking av benmetabolismeparametere og benmineraltetthet bør være en integrert del av farmakologiske vekttapprogrammer. Vi anbefaler at klinikere vurderer BMD før behandling starter og gjentar vurderingen minst årlig hos pasienter med høy risiko for brudd.»

• Førsteamanuensis EV Marinis:
  «Selv om prekliniske data om doble og triple inkretinagonister ser svært oppmuntrende ut, trenger vi langsiktige kliniske studier for å bekrefte at de er trygge for skjelettet og for å forstå mekanismene for interaksjon med beinceller.»

• Prof. KL Phillips:
  «ActRII-blokkere representerer en revolusjonerende tilnærming: samtidig redusere fettmasse og bevare muskel- og beinvev. I våre dyreforsøk har kombinasjonen av disse legemidlene med semaglutid gitt imponerende resultater – vi håper å se lignende effekter i klinikken.»

• Førsteamanuensis MG Rakhman:
  «Mangelen på data om setmelanotid og opioidreseptorantagonister er en blind flekk i bildet vårt. Vi oppfordrer kolleger til å gjennomføre spesielle studier for å avgjøre om det er fornuftig å inkludere disse legemidlene i terapeutiske algoritmer for pasienter med risiko for osteopeni.»

• Prof. PI Smirnov:
  «Det er viktig å huske på den helhetlige tilnærmingen: vekttap er bare effektivt i kombinasjon med overvåking av en endokrinolog, ernæringsfysiolog og spesialist i beinmetabolisme. Bare på denne måten kan vi minimere bivirkninger og sikre pasientenes langsiktige helse.»

Til tross for den generelt nøytrale eller litt negative effekten av de fleste nye legemidler mot fedme på beinvev, kan riktig kombinasjonsvalg og overvåking redusere risikoen for skjelettkomplikasjoner betydelig hos overvektige pasienter.