Diabetes uten årsak: hvor tidlig hyperglykemi signaliserer en ondartet svulst

Adenokarsinom i bukspyttkjertelen (PaC) er en av de mest snikende kreftformene: diagnosen stilles vanligvis sent, og femårsoverlevelsesraten overstiger ikke 10 %. Samtidig utvikler pasienter over 50 år ny diabetes mellitus i 40–50 % av tilfellene 6–12 måneder før svulsten oppdages, noe som ikke passer inn i de klassiske type I eller II. Det er denne formen, pankreatisk kreft-assosiert diabetes mellitus (PCDM), som eksperter har undersøkt i detalj i en fersk oversikt i Trends in Endocrinology & Metabolism.

Kliniske trekk ved PCDM

• Plutselig debut uten fedme eller familiehistorie med diabetes.
• Alvorlig insulinresistens: Blodsukkeret overstiger ofte 200 mg/dl til tross for normal vekt og livsstil.
• Delvis reversibilitet: etter fjerning av svulsten går glykemisk nivå tilbake til det normale hos en tredjedel av pasientene, noe som indikerer en direkte rolle fra svulsten.

Molekylære mekanismer

1. Cytokinrespons
   Svulsten skiller ut høye nivåer av IL-6 og TNF-α, som blokkerer fosforyleringen av insulinreseptoren i muskler og lever, noe som forverrer perifer insulinresistens.

2. Tumorsekretomet
   PaC-sekretomet inneholder proteiner som REG4 og adrenomedullin, som direkte undertrykker β-cellefunksjonen og reduserer insulinproduksjonen.

3. Indusert ER-stress og β-celle-apoptose
   Den eksokrine bukspyttkjertelen som er påvirket av svulsten, skaper lokalt oksidativt stress og næringsmangel, noe som utløser UPR-veier (IRE1α, PERK) og fører til øycelledød.

4. Metabolsk konkurranse
   Den voksende svulsten «forbruker» glukose og laktat, noe som endrer den systemiske metabolismen og stimulerer frigjøringen av kontrainsulære hormoner: glukagon og kortisol.

Praktiske konklusjoner

• Screening for nyoppstått diabetes: Alle over 50 år med nyoppstått diabetes og normal BMI bør ta en CT- eller MR-skanning av bukspyttkjertelen og en CA19-9-test.
• Antidiabetisk behandling med antikarsinogen effekt. Metformin og DPP-4-hemmere normaliserer ikke bare glykemi, men har også antitumoregenskaper som undertrykker proliferasjonen av PaC-celler.

«Å avdekke mekanismene bak PCDM er ikke bare en dypere kunnskap, men også en reell mulighet for tidlig oppdagelse av en skjult svulst», understreker Z. Post, den første forfatteren av oversikten.

Prospekter

• Biomarkører for prognose: Studie av plasma PaC-sekretomprofilen for deteksjon av PCDM i preklinisk stadium.
• Målrettet forebygging. Bruk av screeningsprotokoller for prekreft blant pasienter med ny diabetes for å redusere dødeligheten av PaC.
• Menneskestudier: Randomiserte kontrollerte studier av metformin og DPP-4-hemmere ved PCDM for å vurdere effekten på overlevelse ved PaC.

Forfatterne fremhever følgende hovedpunkter:

1. PCDM som et «rødt flagg»
   «Plutselig oppstått diabetes hos pasienter over 50 uten klassiske risikofaktorer er ofte et tidlig tegn på kreft i bukspyttkjertelen», sier Z. Post. «Å gjenkjenne PCDM kan åpne et vindu for rettidig diagnose og forbedre overlevelse.»

2. Molekylær kobling mellom metabolisme og svulst
   «Vi har vist at svulstutskillelse av cytokiner og svulstspesifikke faktorer direkte svekker β-cellefunksjonen og øker insulinresistensen», bemerker medforfatter A. Martinez. «Dette forklarer hvorfor glykemi normaliseres etter svulstreseksjon.»

3. Potensialet til metformin og DPP-4-hemmere
   «Legemidler som metformin og DPP-4-hemmere kan spille en dobbel rolle i å kontrollere diabetes og begrense veksten av PaC», legger C. Nguyen til. «Kliniske studier i denne populasjonen er presserende nødvendig.»

4. Behovet for en tverrfaglig tilnærming.
   «Pasienter med ny diabetes bør undersøkes ikke bare av en endokrinolog, men også av en onkolog», understreker L. Zhao. «Samarbeid vil bidra til å identifisere skjulte svulster i tidlige stadier og redusere dødeligheten.»

Denne oversikten fremhever det nære forholdet mellom metabolisme og onkologi, og baner vei for tidlig diagnose og mer effektiv behandling av kreft i bukspyttkjertelen gjennom deteksjon og behandling av PCDM.