Duo av membranskjærende soppproteiner knyttet til luftveisallergier

Forskere ved Nasjonalt institutt for biologiske vitenskaper i Beijing rapporterer at to poredannende proteiner fra den vanlige muggsoppen Alternaria alternata punkterer luftveisepitelmembraner og utløser signaler som fører til allergisk luftveisbetennelse.

Allergener som utløser type 2-immunitet – som støvmidd, pollen og muggsoppsporer – er strukturelt like hverandre. Mønstergjenkjenningsreseptorer håndterer bakterielle og virale trusler, mens type 2-responser ser ut til å oppdage vevsskade.

MAPK-signalveien fungerer som et molekylært sentralbord inne i epitelceller, og oversetter eksternt stress til kommandoer på gennivå. Cytokinet IL-33 er et «alarmsignal» som normalt lagres i kjernen til luftveisceller, men som plutselig frigjøres når membraner skades, og rekrutterer medfødte immunceller og styrer en respons. Ved allergisk luftveisbetennelse forsterker MAPK-aktivitet programmene initiert av IL-33, og plasserer begge disse molekylære komponentene i sentrum av den inflammatoriske prosessen.

I studien «Perforasjon av epitelcellemembran induserer allergisk luftveisinflammasjon», publisert i Nature, utviklet forskerne en strategi for å rense og gjenskape systemet for å teste om soppproteiner kunne utløse type 2-inflammasjon gjennom epiteliale gjenkjenningsmekanismer.

Humane lungeepitelcellelinjer og gjentatt intranasal administrering av proteiner til mus ble brukt som eksperimentelle modeller, som overvåket tidlig aktivering ved IL-33-frigjøring, MAPK-fosforylering og betennelsesrelatert genuttrykk.

Forskerne fant to proteiner fra muggsoppen Alternaria alternata, kalt Aeg-S og Aeg-L, som samarbeider for å punktere membranene i luftveisceller. Mikroskopiske bilder viser dem koblet sammen i en ringformet «borestruktur». Ved lave doser kommer kalsium inn i cellene og utløser MAPK-kaskaden; ved høyere konsentrasjoner brytes cellene ned og frigjør «alarm»-proteinet IL-33. Ingen av proteinene er aktive alene.

Å blokkere kalsiuminntaket eller hemme MAPK-kaskaden stopper fullstendig alle påfølgende reaksjoner. Innånding av et par proteiner hos mus forårsaker klassiske tegn på allergi: akkumulering av eosinofiler i lungene, aktivering av T-hjelper 2-celler og en kraftig økning i IgE-nivåer, mens muggsopp som mangler et av proteinene ikke fremkaller betennelse i luftveiene.

Seks strukturelt urelaterte poredannende toksiner – fra sopp, bakterier, annelider og cnidarianer – induserte lignende endringer i epitel- og immunresponser ved inhalering, inkludert IL-33-frigjøring og MAPK-aktivering i epitelceller selv uten IL-33-tilbakemelding.

Funnene tyder på at membranperforasjon gjenkjennes av kroppen som et faresignal og er tilstrekkelig til å utløse type 2-immunveier i luftveisepitelet. Forfatterne antyder at mange tilsynelatende urelaterte allergener og giftstoffer inneholder poredannende proteiner, og at perforasjon kan forklare hvorfor så forskjellige stimuli forårsaker lignende luftveisbetennelse.