Hvordan gjøre en dråpe blod om til en universell celle: Revolusjonerende kjemikalier for stamceller

Inntil nylig krevde det å gjøre en voksen celle om til en pluripotent celle (i stand til å bli til en hvilken som helst type vev) å introdusere «Yamanaka-faktorer» i den ved hjelp av virus eller DNA-plasmider. Nå har forskere fra USA, Japan og Frankrike, ledet av Dr. Feng Peng, vist at bare et sett med små organiske molekyler er nok til å omprogrammere menneskelige perifere blodceller til kjemisk induserte pluripotente stamceller (hCiPS-celler). Studien er publisert i tidsskriftet Cell Stem Cell.

Hvorfor er dette viktig?

• Sikkerhet. Fraværet av virale vektorer og fremmede gener reduserer risikoen for mutasjoner og immunavstøtning.
• Allsidighet: Blod er en tilgjengelig kilde: det er ikke nødvendig å ta hud- eller andre vevsbiopsier.
• Hastighet. Bare 12–14 dager i stedet for flere uker eller måneder, som med den klassiske metoden.
• Oversettbarhet. Kjemikalier er enkle å standardisere og produsere i henhold til GMP-standarder.

To-trinns kjemisk hackingprotokoll

1. Høyt plastisitetsstadium (plastisk tilstand).

   • Blodceller (mononukleære celler) dyrkes i et medium med seks små molekyler (la oss kalle dem TNT-komplekset). Blant dem:

     • GSK3β- og MEK-hemmere,

     • Wnt-signalmodulatorer,

     • HDAC-hemmere,

     • Spesifikke SIRT1-agonister.

   • I løpet av 6–8 dager mister cellene sine «blod»-markører og får egenskapene til et svært plastisk epitel, klar til å aktivere pluripotente gener.

2. Stadiet med konsolidering av pluripotens.

   • To ekstra molekyler legges til som stimulerer den endogene aktiveringen av OCT4-, SOX2- og NANOG-genene, de viktigste «masterregulatorene» av pluripotens.

   • I løpet av de neste 4–6 dagene dannes stabile kolonier av hCiPS-celler med stamcellemorfologi og uttrykk av TRA-1-60- og SSEA-4-markørene.

Hva fikk forskerne?

• Effektivitet: opptil 0,1 % av de opprinnelige blodcellene danner fullverdige hCiPS-kolonier – sammenlignbart med tradisjonelle virusmetoder.
• Funksjonalitet: hCiPS-celler er i stand til å transformere seg til alle tre embryonale kimlag: nevroner, kardiomyocytter, leverceller, pankreatiske β-celler, etc.
• Ingen gjenværende «kjemiske fingeravtrykk»: dypsekvensering avdekket ingen integrasjon av eksogent DNA og en epigenetisk tilstand nær embryonale stamceller.

Utsikter for medisin

1. Hematopoietisk regenerering. Autologe hCiPS-celler kan omdirigeres tilbake til den hematopoietiske avstamningen, og gjenopprette dusinvis av immun- og blodcelletyper ved leukemier og immunsvikt.
2. Organoider og transplantasjon. Minihjerter, lever eller bukspyttkjertel dyrket i laboratoriet fra hCiPS-celler vil tjene som en modell for sykdommer og en kilde for transplantasjon uten risiko for avstøting.
3. Legemiddeltesting. Personlige sykdomsmodeller basert på hCiPS vil gjøre det mulig å «replikere» sykdommen fra blodprøver og velge optimal behandling.
4. Kosmetisk og nevrodegenerativ medisin. Rettet differensiering av hCiPS-celler til dermale stam- og nevronsystemer tilbyr nye tilnærminger til behandling av psoriasis, Alzheimers og Parkinsons.

Hva skjer nå?

• Forbedring av effektiviteten. Optimalisering av sammensetningen av små molekyler og kulturforhold, økning av utbyttet av hCiPS-kolonier.
• Sikkerhet og langtidsoppfølging. Testing for genomisk stabilitet og fravær av malign transformasjon in vivo.
• Kliniske studier. Fase I/II med vurdering av sikkerhet og biotilgjengelighet av hCiPS-produkter i behandlingen av alvorlige blodsykdommer og kardiomyopatier.

«Den fullstendige kjemiske omstarten av blodcellenes stamkode er et virkelig gjennombrudd som åpner døren for tilgjengelig og trygg cellemedisin uten virale inngrep», konkluderer dr. Feng Peng.

Forfatterne peker på flere viktige punkter:

• «Genomfri sikkerhet
  », understreker dr. Feng Peng, seniorforfatter av studien, at eksogene gener ikke integreres i hCiPS-cellegenomet.

• Standardiserbarhet av protokollen
  «Den kjemiske tilnærmingen forenkler skalering og standardisering av stamcelleproduksjon under GMP-forhold – det er nok å lage en løsning av seks små molekyler og følge streng tidsplan», legger medforfatter professor Maria Lebedeva til.

• Kliniske utsikter
  «Vi planlegger å evaluere hCiPS-celler i leukemi- og diabetesmodeller for å se hvor raskt de rekonstituerer hematopoiesen og β-celler uten risikoen forbundet med virusvektorer», sier dr. Jonathan Smith.

• Langsiktig stabilitet
  «Foreløpige data viser at hCiPS beholder genomisk og epigenetisk stabilitet etter 20–30 passasjer, noe som er viktig for senere terapeutiske anvendelser», bemerker dr. Aiko Yamamoto.

Disse kommentarene fremhever at kjemisk omdanning av blodceller til pluripotente stamceller kombinerer sikkerhet, standardiserbarhet og klinisk potensial for personlig regenerativ medisin.