Hvordan tarmmikrobiotaen påvirker sykdomsrisikoen ved diabetes

I en fersk studie publisert i tidsskriftet Nature Medicine undersøkte et team av forskere mer enn 8000 metagenomiske sekvenser fra personer med prediabetes, type 2-diabetes og normal glykemisk status for å bestemme hvordan subtype- og stammespesifikke mikrobielle trekk og funksjoner bidrar til de patologiske mekanismene for type 2-diabetes.

Type 2-diabetes er et raskt voksende globalt helseproblem som rammer mer enn 500 millioner mennesker over hele verden. β-cellemasse og -funksjon i bukspyttkjertelen avtar over tid hos pasienter med type 2-diabetes, og insulinresistens er ofte ledsaget av lavgradig systemisk betennelse.

Det finnes bevis for at tarmmikrobiomet spiller en kritisk rolle i menneskers metabolisme og helse, og ofte samhandler med genetiske og miljømessige faktorer. Forskning har også identifisert tydelige tarmmikrobielle signaturer assosiert med type 2 diabetes.

Mange av disse studiene ble imidlertid utført i små utvalg eller kontrollerte ikke for faktorer som fedme eller metforminbruk.

Å forstå rollen til subtype- og stammespesifikke tarmmikrobiomfunksjoner på molekylært nivå i type 2 diabetespatologi krever standardiserte data fra en stor populasjon.

I denne studien analyserte forskerne metagenomiske data fra 10 kohorter av individer fra Europa, USA og Kina med normal glykemisk status, prediabetes eller type 2-diabetes for å tyde stammespesifikke funksjoner og molekylære trekk i tarmmikrobiotaen som bidrar mekanistisk til patologien til type 2-diabetes.

Selv om tidligere studier har identifisert spesifikke mikrobielle arter og mikrobielle samfunn som øker den metabolske risikoen for type 2 diabetes, tok de ikke hensyn til det faktum at mikrobens patogene mekanismer er stammespesifikke. For eksempel er K12-stammen av Escherichia coli ufarlig, mens O157-stammen er patogen.

Forskerne innhentet mer enn 8000 metagenomiske sekvenseringsdata fra seks publiserte og fire nye datasett som dekket ti kohorter av personer med ulik glykemisk status.

Fenotypiske data fra kohortene og metagenomiske sekvenser ble først behandlet for standardisering, og den endelige studiepopulasjonen besto av 1851 pasienter med type 2-diabetes, 2770 individer med prediabetes og 2277 deltakere med normal glykemisk status.

De diagnostiske kriteriene fra American Diabetes Association, som inkluderer oral glukosetoleransetest, fastende plasmaglukosenivåer, medisinbruk og risikofaktorer som kroppsmasseindeks, samt laboratorietester for inflammatoriske og metabolske faktorer, ble brukt til å harmonisere datasettet.

Sammenhengen mellom type 2-diabetesstatus og generell tarmmikrobiomkonfigurasjon ble først vurdert. Regresjonsmodeller ble deretter brukt til å identifisere signaturer på artsnivå og forskjeller i fordelingen av mikrobielle trekk mellom grupper i henhold til glykemisk status.

Forskerne utførte også kohortspesifikke metaanalyser for å undersøke sammenhengen mellom mikrobiell funksjon på samfunnsnivå, som enzymer og biokjemiske veier, og type 2 diabetes.

I tillegg ble det utført sensitive analyser for å sikre at de identifiserte mikrobielle signaturene assosiert med type 2-diabetes ikke delvis skyldtes komorbiditeter.

Studien identifiserte 19 fylogenetisk distinkte arter i dysbiose hos pasienter med type 2 diabetes. Tarmmikrobiomet hos pasienter med type 2 diabetes viste høyere forekomst av Clostridium bolteae og lavere forekomst av Butyrivibrio crossotus.

Videre har funksjonelle endringer som oppstår på mikrobielt samfunnsnivå på grunn av denne dysbiosen blitt knyttet til glukosemetabolismeforstyrrelser og type 2 diabetespatologi.

Andre veier assosiert med type 2-diabetes som var assosiert med funksjonelle endringer på mikrobielt samfunnsnivå, inkluderte redusert butyratfermentering og økt syntese av bakterielle immunogene strukturelle komponenter.

Da analysene ble løst for spesifikke bakteriestammer, fant studien også at sammenhenger mellom type 2-diabetespatologi og tarmmikrobiomet viste heterogenitet innenfor arter.

Stammespesifikke funksjoner som horisontal genoverføring, biosyntese av forgrenede aminosyrer og de som er relatert til betennelse og oksidativt stress bidro betydelig til denne heterogeniteten.

Variasjoner i risiko for type 2-diabetes blant individer var også assosiert med intra-artsmangfold for 27 arter i tarmmikrobiotaen, inkludert Eubacterium rectale, som viste stammespesifisitet på populasjonsnivå.

Samlet sett viste studien at dysbiose i tarmmikrobiomet spiller en funksjonell rolle i patogenesen av type 2 diabetes, med direkte involvering i mekanismer som glukosemetabolisme og butyratfermentering.

Videre viste resultatene at stammespesifikke funksjoner er heterogent assosiert med type 2 diabetespatologi, noe som gir ny innsikt i mekanismene som tarmmikrobiomet er assosiert med type 2 diabetes gjennom.