Litiummangel og utbruddet av Alzheimers sykdom: Hva som ble funnet og hvorfor det er viktig

I hjernen til mus akselererer mangel på deres eget litium (ikke litiumet i piller, men det som sirkulerer i små mengder i kroppen) viktige kjennetegn ved Alzheimers sykdom – mer amyloid og fosfo-tau, betente mikroglia og astrocytter, tap av synapser, aksoner og myelin, pluss hukommelsestap. Å erstatte dette «endolitiet» med små doser av en spesiell form kalt litiumorotat forhindrer og reverserer til og med delvis disse endringene i Alzheimers-modeller og hos aldrende, friske mus. Mekanistisk skjer en del av effekten gjennom undertrykkelse av kinasen GSK3β, som lenge har vært involvert i sykdommens patogenese. Studien er publisert i tidsskriftet Nature.

Hva gjorde egentlig forskerne?

• Musene fikk mindre litium i kosten, slik at litiumnivåene i kortikale celler falt med ~50 %. Dette resulterte i akselererte «Alzheimer-lignende» prosesser hos dyrene: amyloidplakk, fosfo-tau, nevroinflammasjon, tap av synapser/myelin og en nedgang i kognitiv ytelse. Noen av disse effektene var assosiert med GSK3β-aktivering.
• De utførte enkeltkjerne-RNA-sekvensering (i hovedsak «skannet» de genaktivitet etter hjernecelletyper) og så at ved litiummangel overlapper transkriptomiske endringer i mange cellepopulasjoner med endringer ved Alzheimers.
• De prøvde litiumorotat (LiO), et organisk litiumsalt som har mindre sannsynlighet for å feste seg til amyloid enn standard litiumkarbonat (LiC). Ved lave doser som holdt litiumnivåene innenfor det "naturlige" området, forhindret og/eller reverserte LiO patologi og hukommelsestap hos Alzheimers-mus og reduserte aldersrelatert betennelse hos normale mus.

Hvorfor egentlig «orostat»?

Det finnes en gammel idé: litium hjelper mot nevrodegenerasjon (det er også et psykiatrisk legemiddel). I praksis støter klinisk litiumkarbonat ofte på to problemer:

1. Toksisitet ved farmakologiske doser (nyrer, skjoldbruskkjertel).
2. I hjerner med amyloid ser det ut til at litium fra karbonat er fanget i plakk og har dårligere evne til å nå resten av vevet.

Forfatterne viste fysikalsk-kjemiske forskjeller: organiske salter (inkludert LiO2) har lavere konduktivitet/ionisering og binder seg mindre til Aβ-oligomerer, så de er mindre sannsynlig å "sette seg fast" i plakk → mer litium er tilgjengelig i upåvirket vev. I mikroprobekartlegging hos mus ga LiO2 et lavere "plakk/ikke-plakk"-forhold og et høyere litiumnivå i friske fraksjoner av hippocampus sammenlignet med LiC.

Hva var det egentlig som ble bedre hos musene?

• Mindre amyloid og fosfo-tau, mer postsynaptisk protein PSD-95.
• Bedre myelin og flere oligodendrocytter i corpus callosum.
• Mindre aktiverte mikroglia og astrocytter (Iba1, GFAP), lavere nivåer av proinflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1β).
• Mikroglia var mer aktive i å fange opp og utnytte Aβ (både in vivo hos gamle mus og i cellebaserte analyser).
• Hukommelsen ble gjenopprettet selv når LiO2-behandling ble startet i sene stadier av amyloidpatologi (Morris vannlabyrinttest), uten endringer i generell aktivitet/angst.

På molekylært nivå reduserte LiO GSK3β-aktiviteten (inkludert den fosforylerte aktive formen) og økte kjernens β-katenin, forventede markører for hemming av banen der litium kan påvirke tau og plastisitet.

Hvordan relaterer dette seg til mennesker?

• Arbeidet viser at litiumhomeostase ikke er noen liten sak: forstyrrelsen av den kan være en tidlig kobling i patogenesen til Alzheimers (i hvert fall i modeller). Erstatningsterapi med "mikrodose" med salter som omgår amyloid ser ut til å være en lovende forebyggende eller terapeutisk tilnærming – igjen: i modeller.
• Viktig: Dette handler ikke om å «drikke litiumtilskudd». Lave nivåer som kan sammenlignes med naturlige nivåer, virket hos mus; sikkerhet/effekt hos mennesker er ikke bevist. Klassisk karbonat ved terapeutiske konsentrasjoner har en annen dose og risiko (nyrer, skjoldbruskkjertel), og orotat er et annet salt, og kinetikken/sikkerheten ved langvarig bruk hos eldre har ikke blitt klinisk undersøkt.

Begrensninger og hva som skjer videre

• Dette er en musestudie + musekjernesekvensering; lignende funn må bekreftes hos mennesker.
• Forfatterne valgte nøye dosene og behandlingsregimene. De kan ikke overføres «som de er» til klinikken: fase I–III, streng sikkerhetsovervåking (elektrolytter, nyrer, skjoldbruskkjertel) og biomarkører for litiumdistribusjon i hjernen er nødvendig.
• Interessante spørsmål for fremtiden:
  • Er det mulig å overvåke "hjernelitium" ikke-invasivt?
  • Fungerer tilnærmingen allerede for mild kognitiv svikt?
  • Hjelper det med andre "amyloid"-tilstander eller med posttraumatiske mikrogliale forandringer?
  • Finnes det genetiske/metabolske faktorer som påvirker litiumhomeostasen?

Konklusjon

Arbeidet beveger seg forsiktig mot ideen: ikke bare amyloid og tau, men også mikroskopiske endringer i hjernens elementære sammensetning (litium!) kan endre sykdommens forløp betydelig. Og hvis det er mulig å gjenopprette den «riktige» litiumbakgrunnen på en målt og sikker måte – spesielt med salter som ikke fester seg til plakk – kan dette bli en ny klasse for forebygging og behandling av Alzheimers. Foreløpig er dette en vakker, velprøvd historie om dyr – men sterk nok til å overføres til mennesker.