Mitokondrielle mutasjoner i egg akkumuleres ikke med alderen

Det har lenge vært kjent at antallet mitokondrie-DNA (mtDNA)-mutasjoner i menneskelig vev øker med alderen. Men hva skjer i oocytter, nøkkelcellene for å overføre mtDNA til neste generasjon? Nytt arbeid i Science Advances viser at det hos mennesker ikke er noen aldersrelatert økning i mtDNA-mutasjoner i oocytter, mens mutasjoner øker i blod og spytt. Dessuten viser oocytter tegn på rensende seleksjon basert på allelfrekvens, som «feier ut» potensielt skadelige endringer.

Forskningsmetoder

Forskerne sekvenserte mtDNA i individuelle oocytter: 80 egg fra 22 kvinner i alderen 20 til 42 år ble analysert, og resultatene ble sammenlignet med mtDNA fra blod og spytt fra de samme deltakerne. De vurderte heteroplasmi (andelen mutante kopier av mtDNA) og fordelingen av mutasjoner i genomet for å identifisere tegn på seleksjon – primært et underskudd i høyfrekvente mutasjoner i funksjonelt kritiske regioner.

Viktige resultater

• Ingen alderstrend i oocytter. I motsetning til blod og spytt, hvor mtDNA-mutasjonsratene økte med alderen (med omtrent en tredjedel), ble det ikke påvist noen økning i humane oocytter.
• Allelfrekvensseleksjon. Høyfrekvente mutasjoner i oocytter er mindre vanlige i funksjonelt viktige mtDNA-regioner enn tilfeldigvis forventet; lavfrekvente mutasjoner er jevnere fordelt, et tegn på rensende seleksjon i arbeid.
• Kontrast med somatiske vev: I blodet/spyttet til de samme kvinnene øker mutasjonene med alderen, noe som understreker at reproduksjonslinjen er beskyttet av kvalitetskontrollmekanismer, i motsetning til somatiske celler.

Tolkning og kliniske konklusjoner

Arbeidet forsterker ideen om at det finnes biologiske barrierer i den menneskelige hunnlige kimlinjen mot akkumulering av farlige mitokondrielle varianter, sannsynligvis gjennom en kombinasjon av en flaskehals, selektiv mitokondriell utrenskning og/eller cellulær seleksjon av oocytter. I praksis betyr dette at sen morsalder i seg selv ikke fører til en skredlignende økning i mtDNA-mutasjoner i egg. Dette eliminerer ikke aldersrelaterte risikoer forbundet med kromosomale aneuploidier osv., men det reduserer bekymringer spesifikt om mitokondrielle mutasjoner.

Forfatternes kommentarer

• Hovedbudskap: I motsetning til blod og spytt, akkumuleres ikke mtDNA-mutasjoner med alderen i kvinners oocytter; «mtDNA i menneskelige oocytter er beskyttet mot aldersrelatert mutasjonsakkumulering», understreker forfatterne. Dette er spesielt relevant ettersom folk «i økende grad utsetter å få barn».
• Hvordan er de egentlig «beskyttet»? I oocytter er høyfrekvente (≥1 %) varianter betydelig mindre vanlige i kodende regioner, mens lavfrekvente varianter er jevnere fordelt. Forfatterne tolker dette som frekvensavhengig rensende seleksjon som feier ut potensielt skadelige mutasjoner.
• Praktiske implikasjoner: Overvåking reduserer bekymringen for at senere morsalder i seg selv øker risikoen for overføring av mitokondrielle mutasjoner til barn (dette utelukker ikke andre aldersrelaterte risikoer, som aneuploidier), og kan brukes i reproduktiv rådgivning.
• Begrensninger bemerket av forfatterne: Studien inkluderte 80 enkeltstående oocytter fra 22 kvinner i alderen 20–42 år; utvalget og aldersspennet er begrenset, og utvidelse og uavhengig validering er nødvendig.
• Kontekst med tidligere data: Forfatterne bemerker konsistens med primatmodeller: hos makaker ble økningen i mutasjoner i oocytter bare observert frem til ~9 års alder, og økte deretter ikke – noe som indikerer vanlige forsvarsmekanismer i kimlinjen.

Forfatterne understreker at «mutasjoner ikke øker med alderen» spesielt i oocytter, og at kroppen aktivt forhindrer fiksering av potensielt skadelige varianter – et annet argument for eksistensen av evolusjonært utviklede mekanismer for å beskytte kimlinjen. De bemerker også kontrasten: i somatiske vev (blod, spytt) øker mutasjonsbelastningen med alderen, mens den ikke gjør det i egg, noe som er viktig for å forstå risikoen ved sen graviditet og arveligheten av mitokondrielle sykdommer.