Mitokondrier, immunitet og sport: Et nytt mål for å bekjempe aldersrelatert fedme

Forskere fra det amerikanske National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, NIH) – Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang og Paul Hwang – publiserte en anmeldelse iTrends in Endocrinology & Metabolism der de oppsummerer bevisene for den viktige rollen mitokondriell medfødt immunsignalering spiller i hvordan skjelettmuskulatur tilpasser seg trening og tilegner seg metabolsk resistens mot fedme og aldring.

Problem

Tradisjonelt har den inflammatoriske responsen etter trening blitt ansett som en «bivirkning» av mikroskader på muskler. Men økende bevis tyder på at en kontrollert immunrespons er viktig for å gjenoppbygge muskelmetabolismeprogrammer – den reduserer fettlagre, forbedrer insulinfølsomheten og styrker cellulær motstand mot stress.

CGAS–STING–NF-κB-ryggraden

1. Redusert CHCHD4 og TRIAP1

   • Med regelmessig trening synker nivåene av to proteiner, CHCHD4 og TRIAP1, involvert i mitokondriell homeostase, i skjelettmuskulaturens mitokondrier.

2. Aktivering av cGAS–STING

   • Mangel på disse proteinene resulterer i «lekkasje» av mitokondrielt DNA inn i cytosolen, hvor det gjenkjennes av cGAS-sensoren (syklisk GMP-AMP-syntase).

   • CGAS genererer den andre messenger-signalet cGAMP, som aktiverer STING-adapteren på det endoplasmatiske retikulum.

3. Inkludering av NF-κB-banen

   • Den STING-avhengige kinasekaskaden utløser transkripsjonsfaktoren NF-κB, som regulerer uttrykket av gener som er ansvarlige for mitokondriell biogenese, angiogenese og antioksidantbeskyttelse.

Biologiske effekter

• Tilpasning til trening

  • Dannelsen av nye mitokondrier og kapillærnettverk stimuleres, og musklenes aerobe kapasitet forbedres.

• Metabolsk motstand

  • Mutante mus med CHCHD4-haploinsuffisiens ble beskyttet mot fedme i senlivet til tross for et kaloririkt kosthold.

• Cellulær robusthet

  • De aktiverte genene til antioksidantenzymer og chaperoner (Hsp70, MnSOD) øker motstanden mot oksidativt og termisk stress.

Forfatternes uttalelser

«Vi er de første som har samlet bevis for at mitokondrielle sensorer for medfødt immunitet ikke bare medierer betennelse, men i stedet driver viktige metabolske tilpasninger til trening», sier Jin Ma.

«Å målrette cGAS–STING-signalveien i muskler er en lovende vei for å utvikle en «molekylær treningsform» som kan gi noen av fordelene med trening til pasienter som ikke er i stand til å trene», legger Paul Hwang til.

Kringkastingsutsikter

1. Treningsmimetika: Småmolekylære STING-agonister eller CHCHD4/TRIAP1-modifikatorer kan etterligne effektene av trening.
2. Behandling av metabolske sykdommer. Stimulering av denne aksen kan bli en ny strategi for fedme, diabetes mellitus type 2 og sarkopeni hos eldre.
3. Forbedret restitusjon. Styrking av mitokondrienes motstandskraft vil fremskynde rehabilitering etter skader og operasjoner.

Denne studien fremhever den doble naturen til mitokondrier og medfødt immunitet: i tillegg til å beskytte mot patogener, er de signalknutepunkter som knytter fysisk aktivitet til metabolsk helse og stressmotstandskraft.