PSAT1-genterapi: Et gjennombrudd innen myokardregenerering etter akutt infarkt

Forskere fra RIKEN (Japan), Kyoto University og Stanford University avdekker en kraftig protokoll for hjerteregenerering i Theranostics: en enkelt tilførsel av PSAT1-modifisert RNA (modRNA) eller en AAV-vektor med fosfoserinaminotransferase 1 (PSAT1)-genet til det infarktrammede området av hjertet aktiverer endogen serinsyntese, noe som fører til kardiomyocyttproliferasjon, neovaskularisering og betydelig forbedring av venstre ventrikkelfunksjon.

Hvorfor PSAT1?

Etter infarkt mister voksne kardiomyocytter nesten fullstendig evnen til å dele seg, og arrområdet fylles med bindevev, noe som fører til en reduksjon i pumpefunksjonen. PSAT1 katalyserer det første hastighetsbegrensende trinnet i serinsynteseveien (SSP) fra det glykolytiske mellomproduktet 3-fosfoglyserat. Serin er et nøkkelsubstrat for ett-karbonmetabolisme, nukleotidsyntese og glutationmediert beskyttelse mot oksidativt stress.

Preklinisk musemodell

1. Induksjon av infarkt: okklusjon av venstre fremre nedadgående koronararterie (LAD) hos C57BL/6-mus.

2. Behandling: én administrering i sonen rundt infarktet

   • PSAT1-modRNA (raskt nedbrytende, ingen genomisk integrasjon)

   • AAV9-PSAT1 (langtidsekspresjon)

3. Ekspresjonsverifisering: Topp PSAT1-nivåer ble observert etter 24–48 timer (modRNA) eller 7–14 dager (AAV9) ved western blot og immunofluorescens.

4. Resultater etter 4–6 uker:

   • Kardiomyocyttproliferasjon: Ki67⁺/cTnT⁺-celler økte 2,5 ganger i arrets grensesone (p < 0,001).

   • LV-funksjon: ejeksjonsfraksjon (EF) økte fra 35 % til 50–52 % (kontroll – 38 %).

   • Arrstørrelse: bindevevsarealet ble redusert med 40 % (Massons trikrom, p < 0,001).

   • Ny vaskularisering: CD31⁺ kapillærtetthet økte med 60 % i behandlingsområdet.

Bekreftelse i en grisemodell

1. Minigrismodell: akutt LAD-okklusjon hos minigriser fra Yucatan.
2. AAV9-PSAT1: enkeltdosetilførsel til myokardiet under revaskularisering (ligner på stenting).
3. Resultater etter 8 uker:

• EF økte med 12 % (fra 30 % til 42 %).
• Arret er redusert med 25 %.
• Sikkerhet: Ingen arytmier, betennelse utenfor målet eller immunrespons mot vektoren ble påvist.

Mekaniske deler

• Metabolomikk viste:

  • Økning i serin og glutation i kardiomyocytter med 45 %.

  • Reduksjon av ROS med 35 %, noe som beskytter celler mot apoptose.

• Grensesone scRNA-sekvensering:

  • Økt uttrykk av Ccnd1, Mki67, Aurkb (proliferative markører).

  • Aktivering av Vegfa, Angpt2 (angiogenese).

• CRISPR-knockout av PSAT1 i kardiomyocytter opphevet alle terapeutiske effekter, noe som bekrefter spesifisiteten.

Forfatternes uttalelser

«PSAT1 åpner døren for at kardiomyocytter kan dele seg, og gjenoppretter tapt hjertefunksjon etter et hjerteinfarkt», sier dr. Tsuji Masahiro.
«Grisemodellen viser klinisk anvendelighet: AAV9-PSAT1 kan administreres samtidig med revaskularisering uten å gjøre prosedyren betydelig mer komplisert», legger professor Li Chen fra Stanford til.

Utsikter for klinisk oversettelse

1. Fase I: Evaluering av sikkerhet og dosering av PSAT1-modRNA hos pasienter med akutt STEMI i løpet av de første 24–72 timene etter revaskularisering.
2. Fase II/III: Sammenligning av AAV9-PSAT1 med kontroll for forbedring i EF, arrreduksjon og reinnleggelser.
3. Responsbiomarkører: plasmanivåer av serin/glutation, CM-MR av infarktvolum, apoptosemarkører i biopsier.

Konklusjon

Denne studien demonstrerer en ny genmetabolismetilnærming til hjerteregenerering: forbigående aktivering av serinsyntese via PSAT1 lar voksne kardiomyocytter gå inn i cellesyklusen igjen, utvide kapillærnettverket og gjenopprette funksjon etter infarkt. Gen- og modRNA-terapier rettet mot PSAT1 lover å endre paradigmet for behandling av akutt hjerteinfarkt ved å redusere arrdannelse og risikoen for hjertesvikt.