Forskere avslører hvorfor gjentatte tilfeller av denguefeber er mer alvorlige enn primærinfeksjonen

Det har vært en betydelig økning i denguetilfeller over hele verden, med flere utbrudd, noe som reiser nye spørsmål om hvem som har høyere risiko for alvorlige former av den myggbårne sykdommen.

Forekomsten av infeksjoner har økt med en størrelsesorden i det såkalte «denguebeltet», som omfatter Mellom- og Sør-Amerika, Afrika sør for Sahara, Sørøst-Asia og store deler av det sørlige Stillehavet, med tett befolkede øyer. Dengue er verdens mest utbredte og raskest voksende vektorbårne sykdom, ifølge Verdens helseorganisasjon.

Bare i Amerika ble det rapportert mer enn 5,2 millioner tilfeller og mer enn 1000 dødsfall i løpet av de tre første månedene av 2024, rapporterte Pan American Health Organization i april, og noterte en betydelig økning sammenlignet med samme periode i 2023.

En lignende situasjon observeres i andre denguerammede områder, hvor svikt i vektorkontroll, kombinert med globale klimaendringer, har ført til en eksplosjon av blodtørstige mygg, med svermer som beveger seg inn i områder som tidligere ble ansett som denguefrie. Bare hunnmygg lever av blod, ettersom de stadig trenger næringsstoffene fra det for å mate eggene sine.

Nå gir mer enn to tiår med dengueovervåking i Thailand svar på mange spørsmål i en tid da verden trenger lederskap som mest.

Studiens funn viser hvordan ulike undergrupper – det virologer kaller undertyper – av dengueviruset påvirker fremtidig risiko for alvorlig infeksjon. Det har vært kjent i årevis at de som blir smittet i påfølgende utbrudd etter en typisk mild førstegangsinfeksjon har betydelig risiko for alvorlig sykdom med påfølgende infeksjoner. Den nye studien analyserte til slutt mer enn 15 000 tilfeller for å finne ut hvorfor.

I en artikkel publisert i Science Translational Medicine forklarte et internasjonalt forskerteam hvordan fire denguevirus-subtyper – DENV-1, 2, 3 og 4 – påvirker risikoen for gjentatte alvorlige infeksjoner. Disse funnene gir et nytt grunnlag for sykdomsovervåking og legger grunnlaget for vaksinasjonsstrategier etter hvert som nye denguevaksiner blir tilgjengelige.

Teamet fremhevet også at dengue, en snikende tropisk sykdom, kan forstås i sammenheng med andre vanlige virussykdommer som sirkulerer rundt om i verden.

«Evnen virus som SARS-CoV-2 og influensa har til kontinuerlig å endre sin genetiske struktur som respons på selektivt press fra befolkningens immunitet kompliserer kontrollarbeidet», sa Dr. Lin Wang, hovedforfatter av denguestudien.

«Når det gjelder dengueviruset, et arbovirus som infiserer mer enn 100 millioner mennesker hvert år, er situasjonen enda mer kompleks», fortsatte Wang. «Personer med høye titre av antistoffer mot dengueviruset er beskyttet mot infeksjon og mot å utvikle alvorlig sykdom.»

«Imidlertid viste personer med subnøytraliserende antistofftitre den høyeste risikoen for alvorlig sykdom gjennom flere hypotetiske mekanismer, inkludert antistoffavhengig forsterkning», sa Wang, en forsker ved Institutt for genetikk ved University of Cambridge i England.

Dengueinfeksjon kan være snikende. Noen pasienter som har hatt infeksjonen, men blir smittet på nytt i et senere utbrudd, kan oppleve mer alvorlige symptomer andre gang de får den. Men de fleste studier av reinfeksjoner av dengue har behandlet hver serotype som umulig å skille fra de andre, sier Wang og kolleger, og bemerker at de genetiske forskjellene til hver serotype må vurderes for å bedre forstå de potensielle risikoene.

For å få et klarere bilde, studerte forskerne hver serotype hos mer enn 15 000 pasienter for å forstå hvorfor første dengueinfeksjoner vanligvis er mildere enn påfølgende. Wang samarbeidet med to sentre i Bangkok, Thailand, flere forskningsinstitutter i USA og ett i Frankrike.

For å finne ut hvordan hver serotype av viruset påvirker risikoen for alvorlig sykdom, analyserte Wang og kollegene hans virusets genetiske data. Teamet så også på sykehusinnleggelser av denguepasienter for å bestemme hvilken undertype av viruset som forårsaket infeksjonen deres. Forskerne samlet inn data fra 21 år med dengueovervåking, fra 1994 til 2014, ved et barnesykehus i Bangkok, som dekket 15 281 tilfeller. Dette tillot dem å identifisere gjentatte tilfeller og hver viral serotype på tvers av alle infeksjoner.

Ved å bruke sykehusjournaler over pediatriske pasienter fant forskerne en sammenheng mellom sykehusinnleggelse og rekkefølgen pasientene ble smittet med forskjellige denguevirusserotyper. De var også i stand til å bestemme hvilke kombinasjoner av virussubtyper som indikerte milde eller alvorlige former for dengue. For eksempel hadde personer som var smittet med serotyper som var svært like hverandre, som DENV-3 og DENV-4, eller svært forskjellige serotyper, som i tilfellet med DENV-1 og DENV-4, lavere risiko for alvorlig sykdom hvis de ble smittet på nytt.

Pasienter infisert med serotyper som bare var moderat forskjellige hadde imidlertid høyere risiko for alvorlige symptomer ved påfølgende infeksjoner. Gruppen med høyest risiko i denne kategorien inkluderte pasienter som først ble infisert med DENV-2 og deretter infisert med DENV-1.

Den nye studien gir klarhet i risikoen ved sykdommen, noe som kan virke kontraintuitivt for allmennheten. For eksempel utvikler de fleste som nylig er smittet med denguefeber svært milde symptomer eller ingen symptomer i det hele tatt. Men for de som blir syke, inkluderer hovedsymptomene feber, hodepine, muskelsmerter, kvalme og utslett, som forverres ved alvorlig infeksjon.

I over et århundre har et alvorlig anfall av dengue vært kjent som «beinbruddsfeber» på grunn av smerteintensiteten og de medfølgende muskelspasmene.

Viruset spres i tropene og subtropene av myggene Aedes aegypti og Aedes albopictus, som er endemiske i denguebeltet. Men selv om dette beltet, som strekker seg mellom breddegradene 35 grader nord og 35 grader sør, tradisjonelt har vært hjem for denguebærende mygg, sier forskere at utbredelsen deres utvides nordover etter hvert som klimaendringene fortsetter.

Wang sier i mellomtiden at den felles studien har lagt grunnlaget for en bedre forståelse av immunsystemets funksjon ved påfølgende alvorlige dengueinfeksjoner.

«Disse resultatene tyder på at immunimprinting bidrar til å bestemme risikoen for denguesykdom og gir en måte å overvåke den endrede risikoprofilen til populasjoner og å kvantifisere risikoprofilene til vaksinekandidater», konkluderte Wang. «Dette vil bli stadig viktigere etter hvert som denguevaksiner tas i bruk.»

Resultatene av arbeidet er beskrevet i detalj i en artikkel publisert i tidsskriftet Science Translational Medicine.