Stamceller mot Downs syndrom og Alzheimers sykdom: felles mål og personlige tilnærminger

Forskere fra Tohoku Medical Megabank Organization ved Tohoku University (Japan) har publisert en omfattende gjennomgang av nåværende og lovende stamcelletilnærminger til behandling av Downs syndrom (DS) og Alzheimers sykdom (AD) innen stamcelleforskning og -terapi. Til tross for deres forskjellige etiologier – trisomi 21 ved DS og aldersavhengig akkumulering av β-amyloid- og tau-patologi ved AD – er begge sykdommene preget av lignende mekanismer for nevroinflammasjon, oksidativt stress og tap av synaptiske forbindelser, noe som gjør dem til potensielle mål for celleterapier.

Kilder til stamceller og deres potensial

• Nevrale stamceller (NSC-er). De er i stand til å differensiere til nye nevroner og astrocytter. I prekliniske modeller av diabetes og Alzheimers sykdom resulterte NSC-transplantasjon i

  • gjenopprettelse av antall nevroner i hippocampus,
  • forbedring av læring og hukommelse (forbedring av ytelse i labyrinttester),
  • reduserer nivået av proinflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β) med 40–60 %.

• Mesenkymale stamceller (MSC). Gjennom utskillelse av trofiske faktorer (BDNF, GDNF) og eksosomer reduseres nevroinflammasjon og endogen nevrogenese stimuleres. I modeller av Alzheimers-pasienter bekreftet de

  • reduksjon av amyloidplakk med 30–50 %,
  • gjenoppretting av synaptisk tetthet (PSD95, Synaptophysin).

• Induserte pluripotente stamceller (iPSC-er). De er utvunnet fra celler fra pasienter med diabetes eller Alzheimers sykdom, og muliggjør skreddersydd sykdomsmodellering, testing av terapeutiske intervensjoner og potensielt etablering av autokompatible transplantasjoner.

• Embryonale stamceller (ESC-er): Med høyest plastisitet er de fortsatt en viktig kilde for grunnforskning, selv om deres kliniske bruk er begrenset av etiske standarder.

Generelle terapeutiske mekanismer

1. Anti-amyloidogen aktivitet. MSC- og NSC-celler stimulerer mikroglia og astrocytter til å oppsluke β-amyloid, noe som akselererer fjerningen av det fra parenkymet.
2. Modulering av nevroinflammasjon. Utskilte faktorer fra MSC-er reduserer NLRP3-inflammasomaktivering og undertrykker migrasjonen av proinflammatoriske astrocytter (A1-fenotype).
3. Stimulering av endogen nevrogenese. NSC og vekstfaktorer fra MSC aktiverer reserve-nevronale progenitorer i subventrikulær sone og hippocampus.
4. Antioksidant effekt. MSC-eksosomer bærer miRNA og proteiner som øker uttrykket av antioksidantgener (NRF2, SOD2).

Stadier av klinisk utvikling

• Alzheimers sykdom.

  • Tidlige fase I/II kliniske studier av MSC og NSC pågår, og følgende er allerede bemerket:

    • en trend mot forbedring i MMSE- og ADAS-Cog-kognitive tester på 10–15 % etter 6 måneder,
    • reduksjon i nivået av p-tau og β-amyloid i cerebrospinalvæsken.

• Downs syndrom.

  • Så langt, begrenset til prekliniske studier i musemodeller, forbedrer transplanterte NSC-er kognitiv ytelse og reduserer mikroglial hyperplasi.
  • De første kliniske pilotstudiene av MSC-administrasjon er planlagt for å vurdere sikkerhet og effekt på nevrologiske funksjoner.

Viktige utfordringer og fremtidige retninger

• Etiske og regulatoriske problemstillinger ved bruk av ESC og iPSC.
• Risiko for svulster og immunavstøtning, spesielt ved ESC.
• Standardisering av protokoller: dosering, leveringsvei (intracerebralt, intratekalt), optimalt intervensjonstidspunkt.
• Personalisering av terapi: kombinere pasientens genetiske informasjon (f.eks. APOE-genotype ved Alzheimers sykdom) og stamcelletype for maksimal effektivitet.
• Kombinasjonsmetoder: kombinere celletransplantasjoner med β-amyloidvaksinasjon eller τ-proteinkinasehemmere.

Gjennomgangen fremhever at selv om Downs syndrom og Alzheimers sykdom har ulik årsak, overlapper deres nevrodegenerative mekanismer hverandre, og stamceller er i ferd med å bli et allsidig verktøy for å modulere dem. «Overgangen fra preklinisk til klinisk vil kreve en samlet innsats fra nevroforskere, genetikere og etikere», konkluderer forfatterne. «Men potensialet for å endre forløpet av disse sykdommene er enormt.»