Hepatitt G

Viral hepatitt G er en virusinfeksjon med en parenteral overføringsmekanisme, som forekommer i en asymptomatisk form.

ICD-10-kode

Ikke kryptert.

Epidemiologi av hepatitt G

Epidemiologiske data og kliniske observasjoner viser at viral hepatitt G er en infeksjon med en parenteral mekanisme for patogenoverføring. Det er nå fastslått at HGV RNA ofte påvises hos personer som har gjennomgått blodtransfusjoner og parenterale inngrep (påvist hos 20,8 % av de undersøkte). HGV RNA påvises sjelden hos frivillige givere (1,3 %), og mye oftere hos de som regelmessig donerer blod (12,9 %). I dette tilfellet overføres patogenet gjennom blod eller dets produkter. Ved testing av kommersielt plasma for fremstilling av blodprodukter, samlet inn i forskjellige land, ble HGV RNA påvist i 7–40 % av plasmaprøvene.

Tungbiler er utbredt uten betydelige alders- eller kjønnsforskjeller: i Tyskland - 2–4,7 % av befolkningen, i Russland - 3,3–8, i Frankrike - 2–4,2, i Italia - 1,5, i Spania - 3, i Nederland - 0,1–1,5, i Japan - 0,9, i Israel - 5, i Sør-Afrika - 20, i USA - 1,5–2 %.

Viruset overføres utelukkende parenteralt. Detekterbarheten av HGV RNA er assosiert med blodtransfusjoner og en rik parenteral historie. Hos intravenøse rusavhengige påvises viruset i 24 % av tilfellene. Hos pasienter som får hemodialyse varierer frekvensen av virusdeteksjon fra 3,2 til 20 %. Hos frivillige blodgivere i USA er andelen HGV-infeksjon fra 1 til 2 %, noe som anses som et svært høyt tall. For eksempel er deteksjon av HBV og HCV i den amerikanske befolkningen betydelig lavere. Ifølge innenlandske forskere påvises hepatitt G-viruset hos blodgivere med en frekvens på 3,2–4 %, hos hemodialysepasienter – hos 28, hos somatiske pasienter – hos 16,7, hos pasienter med HCV-infeksjon – hos 24,2, hos pasienter med hemofili – i 28 % av tilfellene.

Det finnes bevis for eksistensen av seksuelle og vertikale smitteveier. Ifølge C. Trepo et al. (1997) er hyppigheten av HG-viremi i Frankrike blant de som lider av seksuelt overførbare sykdommer (syfilis, HIV-infeksjon, klamydia) henholdsvis 20, 19 og 12 %, noe som viste seg å være høyere enn i befolkningen som helhet. K. Stark et al. (1996) siterer data som viser at hyppigheten av påvisning av HGV RNA hos homoseksuelle og bifile som ikke tar narkotika i Tyskland er 11 %, noe som er høyere enn i befolkningen som helhet. Samtidig var hyppigheten av påvisning av HGV RNA høyere hos personer med et større antall seksuelle partnere. Eksistensen av en vertikal smittevei for HGV studeres for tiden. Litteraturdata viser at hos barn født av HGV-positive mødre oppdages HGV RNA i 33,3–56 % av tilfellene, og overføring av viruset er ikke avhengig av HGV RNA-titeren i mors blodserum. Samtidig var barn født som følge av operativ fødsel (keisersnitt) HGV RNA-negative, og noen av barna født naturlig, HGV RNA-negative i de første dagene og ukene av livet, ble HGV RNA-positive senere. I tillegg ble ikke HGV påvist i navlestrengsblodet. Alt dette indikerer en høyere sannsynlighet for intranatal og postnatal infeksjon.

Det ble utført en studie av blodplasma og serum fra pasienter med ulike leversykdommer (akutt og kronisk hepatitt, autoimmun hepatitt, primær biliær cirrhose, hepatocellulært karsinom, etc.) fra forskjellige deler av verden.

Nesten alle leversykdommer var assosiert med tilfeller av HG-viremi. HGV RNA ble påvist hyppigst hos pasienter med kronisk hepatitt (hos 18 av 96 pasienter fra Europa); sjeldnere hos pasienter med kronisk hepatitt «verken A, B eller C»

(hos 6 av 48 pasienter fra Sør-Amerika, hos 9 av 110 fra Europa), samt hos pasienter med autoimmun (hos 5 av 53 pasienter fra Europa) og alkoholisk hepatitt (5 av 49 pasienter fra Europa).

Ifølge russiske klinikere påvises HGV RNA i blodserumet til pasienter med kroniske leversykdommer med en svært høy frekvens (26,8 % av tilfellene).

Blant pasienter med CHB ble individer med samtidig HGV-viremi identifisert, men en slik kombinasjon var betydelig mindre vanlig enn kombinert kronisk HCV-infeksjon og HGV-infeksjon.

Av stor interesse etter oppdagelsen av НСV er resultatene av testing for НСV RNA i risikogrupper for parenteral infeksjon, så vel som hos frivillige donorer.

Frekvens av HG-viremi hos pasienter med høy risiko for parenteral infeksjon og hos frivillige donorer (linnen J. et al., 1996)

Kontingenten av de undersøkte	Region	Antall undersøkte personer	Deteksjonsrate for tunge kjøretøy
			Totalt tungt kjøretøy	Kun tunge kjøretøy	HGV+ HBV	Tungt gods + HCV	HBV + HCV
Pasientgrupper med høy risiko for parenteral infeksjon
Hemofilipasienter	Europa	49	9	0	0	8	1
Pasienter med anemi	Europa	100	18	11	1	6	0
Rusavhengige	Europa	60	20	6	1	11	2
Frivillige givere
Blodgivere	USA	779	13	13	0	0	0
Donorer ekskludert fra fersk bloddonasjon (ALAT > 45 VI U/ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Donorer som er utelukket fra å donere blod til frysing (ALAT >45 IE/ml)	USA	495	6	4	0	1	1

Som det fremgår av de presenterte dataene, oppdages HG-viremi med omtrent samme frekvens hos hemofilier (9 av 49) og pasienter med anemi (18 av 100) som får flere blodtransfusjoner.

Blant rusavhengige har hver tredje HGV-infeksjon. Dessuten er det i alle risikogrupper et betydelig antall pasienter med blandet infeksjon forårsaket av to, og noen ganger til og med tre, hepatotrope virus. Den vanligste kombinasjonen er i form av HCV- og HGV-infeksjon.

Resultatene fra blodscreeningen av donorer er interessante. Frivillige donorer kan deles inn i to kategorier. Den første kategorien inkluderte donorer som ble ansett som friske, og blodet deres ble brukt til transfusjoner. Den andre kategorien inkluderte andre donorer hvis serum viste økt ALAT-aktivitet (mer enn 45 U/l), og derfor ble de ekskludert fra å donere blod.

Som et resultat av testing ble det avslørt at blant 779 førstekategorisdonorer hadde 13 (1,7 %) blodserumpositivt for HGV RNA.

Samtidig ble det blant givere i den andre kategorien (709 personer) med omtrent samme frekvens - 1,5 % av tilfellene (11 personer) påvist sera med tilstedeværelse av HGV RNA.

Følgelig var andelen personer med HG-viremi som er i stand til å overføre hepatitt G-viruset til mottakere under blodtransfusjon den samme blant givere med både normal og forhøyet transaminaseaktivitet i blodserumet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Årsaker til hepatitt G

Hepatitt G-virus (HGV GBV-C) tilhører flavivirusfamilien. Det ble oppdaget i 1995 i blodet til en kirurg som hadde akutt viral hepatitt av ukjent etiologi. Genomet består av enkelttrådet RNA: strukturelle gener er plassert i den ene enden (region 5), og ikke-strukturelle gener er plassert i den andre (region 3). Lengden på HGV RNA varierer fra 9103 til 9392 nukleotider. I motsetning til HCV RNA mangler HGV en hypervariabel region som er ansvarlig for mangfoldet av genotyper. Det kan være tre genotyper og flere undertyper av viruset.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogenesen til hepatitt G

Patobiologiske trekk ved HGV-persistens hos mennesker er ennå ikke studert, noe som skyldes den nylige identifiseringen, den lave forekomsten av viral hepatitt G og hyppig koinfeksjon med viral hepatitt B, viral hepatitt C og viral hepatitt D. Stedet for virusreplikasjon i kroppen er ennå ikke fastslått, selv om HGV-RNA er blitt påvist i perifere blodlymfocytter, inkludert fravær i serum på dette tidspunktet. I de senere år har det blitt vist at hos pasienter med HIV-infeksjon fører forsvinningen av HGV under interferonbehandling for kronisk hepatitt C til en reduksjon i forventet levealder og tidligere død i AIDS-stadiet. En analyse av dødeligheten til HIV-infiserte pasienter på dette stadiet av sykdommen viste pålitelig en høyere dødelighet blant pasienter som ikke hadde HGV-viruset, og spesielt blant de som mistet dette viruset i løpet av observasjonsperioden. Det antas at G-viruset blokkerer HIV-patogenets tilgang til cellen. Det antatte substratet (CCR5-protein) og blokkeringsmekanismen er ikke fastslått.

Et viktig aspekt ved problemet er bevisene for HGVs evne til å forårsake akutt hepatitt og indusere kronisk hepatitt. Tatt i betraktning påvisningen av dette agensen hos pasienter med akutt og kronisk leverskade med seronegativitet for andre hepatittvirus, kan det antas at hepatitt G-viruset har en slik evne. Det finnes imidlertid ingen klare bevis ennå, og de tilgjengelige indirekte dataene er motstridende.

Det er kjent at viruset sirkulerer i blodet når det kommer inn i kroppen parenteralt. HGV RNA begynner å bli oppdaget i blodserumet 1 uke etter transfusjon av infiserte blodkomponenter. Varigheten av viremi tilsvarer den maksimale observasjonsperioden - 16 år. Mer enn 9 års undersøkelser av pasienter med vedvarende HGV-infeksjon har vist at både høye (opptil 107/ppm) og lave (opptil 102/ml) RNA-titere observeres, mens titrene kan forbli konstante i løpet av studieperioden eller det observeres store fluktuasjoner (opptil seks størrelsesordener), samt periodisk forsvinning av HGV RNA i serumprøver.

HGV RNA ble påvist i levervev (Kobayashi M. et al., 1998). Det viste seg imidlertid at ikke alle tilfeller av bekreftet HG-viremi hadde HGV RNA påvist i leveren. Det finnes imidlertid svært lite informasjon i litteraturen om dette ekstremt viktige problemet. In vitro-studier har vist at viruset er podet på hepatocytt- og hepatomcellekulturer og ikke replikerer på lymfomcellekulturer. Eksperimentell infeksjon av primater med HGV forårsaker ikke leverskade hos sjimpanser, mens intralobulære nekrotisk-inflammatoriske forandringer og inflammatorisk infiltrasjon av de berørte områdene ble påvist hos marmoseter.

Fra HG-viruset dyrket på CHO-celler ble E2-proteinet isolert og delvis renset, og på grunnlag av dette ble en ELISA-test utarbeidet for påvisning av antistoffer mot HGV-anti-E2 i blodserumet. Studier har vist at anti-E2 opptrer i blodserumet hos pasienter etter at HGV RNA har forsvunnet fra blodserumet og de har blitt friske fra hepatitt av denne etiologien.

Antistoffer mot hepatitt G-virus er antistoffer mot overflateglykoproteinet E2 av HGV-klasse IgG og betegnes for tiden som anti-E2 HGV. De kan detekteres i blodet i relativt kort tid samtidig med HCV RNA, men deretter forsvinner HGV RNA, og bare anti-E2 HGV identifiseres i blodserumet. Derfor fungerer anti-E2 HGV som en markør for kroppens tilfriskning fra hepatitt G-viruset.

Symptomer på hepatitt G

Til dags dato er tilfeller av akutt viral hepatitt C beskrevet. Sykdommen forekommer både med økt aminotransferaseaktivitet og påfølgende påvisning av HGV RNA i pasientenes blodserum, og i en asymptomatisk form. Sannsynligvis kan denne patologien også forekomme i form av fulminant hepatitt, siden omtrent halvparten av tilfellene av denne nosologien ikke kan tilskrives verken viral hepatitt A eller viral hepatitt E. Imidlertid er hepatitt G-virusets rolle i utviklingen av den fulminante infeksjonsformen kontroversiell og har ikke blitt nøyaktig fastslått.

Akutt hepatitt G kan ha en tendens til å bli kronisk. Hyppigheten av påvisning av HGV RNA blant pasienter med kryptogen kronisk viral hepatitt er 2–9 %. I Vest-Afrika er disse tallene enda høyere. Det bør bemerkes at dette patogenet oftest er koinfisert med virus B, C og D, spesielt hos pasienter i faresonen (parenteral, seksuell overføring). Tilstedeværelsen hos pasienter med annen kronisk hepatitt påvirker ikke symptomene og alvorlighetsgraden av forløpet, utfallet av sykdommen, inkludert resultatene av antiviral behandling.

Til tross for dataene ovenfor er rollen til HGV i utviklingen av klinisk signifikante og uttalte former for hepatitt fortsatt omdiskutert og stilt spørsmål ved. Normal ALAT-aktivitet og fravær av andre tegn på hepatitt hos personer infisert med viruset beviser dette nok en gang. Den høye hyppigheten av HGV-deteksjon hos pasienter med hepatocellulært karsinom er tilsynelatende assosiert med hyppigheten av HCV-koinfeksjon.

Tar man hensyn til resultatene fra epidemiologiske studier, om enn fortsatt begrensede, kan det sies at påvisning av HGV-infeksjon er kombinert med et bredt spekter av leverlesjoner: fra akutt syklisk hepatitt og kroniske former til asymptomatisk bærerskap.

Forskning utført av H. Alter et al. (1997) fant at omtrent 15 % av HGV-infiserte blodmottakere ikke har kliniske og biokjemiske tegn på hepatitt.

Ifølge de samme forskerne var økningen i ALAT-aktivitet ubetydelig i noen etablerte tilfeller av hepatitt, da bare HGV ble identifisert i blodserumet og andre kjente hepatotrope virus ikke ble påvist, og det var praktisk talt ingen sammenheng mellom nivået av påvisbart HGV RNA og ALAT-verdier.

Andre studier (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) viser imidlertid en klar sammenheng mellom påvisning av HGV RNA og de kliniske og biokjemiske manifestasjonene av akutt hepatitt.

Litteraturen gir isolerte beskrivelser av tilfeller av akutt hepatitt G. I publikasjonen til J. Lumen et al. (1996) gis derfor et grafisk eksempel på utviklingen av hepatitt G etter blodtransfusjon hos en pasient som gjennomgikk kirurgi med blodtransfusjon.

Fire uker etter operasjonen viste pasienten en økning i ALAT-aktivitet, og nådde en topp på 170 U/ml (normalt 45 U/ml) 12 uker etter operasjonen. Etter 1 måned gikk transaminaseaktiviteten tilbake til normalen og forble den samme i løpet av de neste 17 månedene med observasjon og utover. Resultater av serologiske studier for hepatitt A- og B-virus.

C var negative, mens HGV RNA ble påvist i pasientens blodserum ved hjelp av PCR-metoden på tidspunktet for økningen i ALAT-aktivitet og deretter mot bakgrunn av normaliseringen. Negative resultater for HGV ble registrert med vedvarende normale ALAT-aktivitetsindikatorer mellom 62. og 84. observasjonsuke (11 måneder etter reduksjonen i ALAT-aktivitet).

En retrospektiv studie av donorserum transfusert til denne pasienten viste tilstedeværelse av HGV RNA.

Ved screening av blodsera fra 38 pasienter med sporadisk ikke-A- og ikke-E-hepatitt fra 4 amerikanske stater (for perioden 1985–1993) ble HGV-RNA påvist hos 5 (13 %), og hos 107 pasienter med akutt hepatitt C – hos 19 (18 %). Sammenligning av det kliniske bildet av hepatitt G som monoinfeksjon med bildet av koinfeksjon forårsaket av hepatitt C- og G-virus viste ingen forskjeller mellom dem (Alter M. og et al., 1997). Andre studier har heller ikke vist noen signifikant effekt av HG-virusinfeksjon på forløpet av viral hepatitt A, B og C når de kombineres.

Samtidig påvises hepatitt G-viruset betydelig oftere i blodet til pasienter med hepatitt B eller C (akutt og kronisk). Dermed var 1 av 39 (2,6 %) pasienter med akutt hepatitt B, 4 av 80 (5 %) pasienter med kronisk hepatitt B, 5 av 57 (18,8 %) pasienter med kronisk hepatitt C og 1 av 6 barn med kronisk hepatitt B+-C HGV-positive.

Diagnose av hepatitt G

Akutt eller kronisk viral hepatitt C diagnostiseres etter at andre etiologiske årsaker til hepatitt er utelukket. HGV påvises for tiden ved revers transkripsjon PCR-amplifisering. To selskaper, Boehring Mannheim Gmbh og ABBOTT, produserer testsystemer for å påvise HGV RNA, men de anbefales kun for vitenskapelig forskning. Mange laboratorier, inkludert de i Russland, bruker sine egne systemer. De kan oppdage avvik i resultatene av blodserumtester for HGV RNA. Det er utviklet en enzymimmunoanalyse som kan påvise tilstedeværelsen av anti-HGV klasse IgG mot E2-proteinet i serum, som kan være hovedmålet for den humorale responsen. Forsøk på å lage et testsystem for å påvise anti-E2 klasse IgM har så langt vært mislykkede. Studier har vist at anti-E2 påvises hvis HGV RNA er fraværende i blodserumet. En lav frekvens av anti-E2-deteksjon er etablert hos blodgivere (3–8 %), mye høyere hos plasmagivere (34 %), og den høyeste frekvensen er observert hos rusavhengige (85,2 %). Dataene som er gitt indikerer en høy frekvens av spontan bedring fra denne infeksjonen.

Spesifikk diagnostikk av HGV-virusinfeksjon er basert på påvisning av HGV RNA i blodserum ved bruk av PCR. Primerne som brukes til PCR er spesifikke for 5NCR- og NS3- og nNS5a-regionene i virusgenomet, som er de mest konservative. Primere for PCR på HGV produseres av Abbott (USA) og Boerhmger Mannheim (Tyskland). Blant innenlandske selskaper produserer Amplisens (Center for Epidemiology) og en rekke andre primere for PCR på HGV.

En annen metode for å diagnostisere HGV-infeksjon er en test for å påvise antistoffer mot overflateglykoproteinet E2 hos HGV. Basert på ELISA er det laget testsystemer for å påvise anti-E2 HGV, for eksempel testsystemet fra Abbott (USA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differensialdiagnostikk

Siden det ikke finnes overbevisende data om den mulige rollen HGV har i utviklingen av klinisk signifikante former for hepatitt hos mennesker, forblir spørsmål om differensialdiagnose åpne, og den diagnostiske verdien av å påvise HGV RNA er fortsatt uklar.

[ 23 ], [ 24 ]

Behandling av hepatitt G

Når den akutte fasen av viral hepatitt C oppdages, bør de samme behandlingstiltakene iverksettes som for akutte HBV- og HCV-infeksjoner. Hos pasienter med kronisk hepatitt B og kronisk hepatitt C, samtidig infisert med HGV, ble det under interferonbehandling påvist følsomhet hos patogenet for dette legemidlet og for ribavirin. Ved slutten av behandlingsforløpet oppdaget ikke 17–20 % av de som ble behandlet med interferon HGV-RNA i blodet. En positiv respons var assosiert med et lavt nivå av RNA i blodserumet før behandlingsstart. Til tross for innhentede data, er det ikke utviklet et behandlingsregime for kronisk viral hepatitt C.